POLINUCLEÓTIDOS MÁS ALLÁ DEL FIBROBLASTO
ELITEMED CIENCIA | MEDICINA REGENERATIVA
El eje A2AR–CREB–PCK1 revela una posible reprogramación inmunometabólica del diálogo macrófago–fibroblasto
¿Y si parte del efecto atribuido a los polinucleótidos no comenzara directamente en el fibroblasto?
Durante años, la discusión sobre polinucleótidos (PN) en medicina estética se ha concentrado principalmente en reparación tisular, actividad fibroblástica, síntesis de matriz extracelular y señalización purinérgica.
Sin embargo, evidencia experimental reciente propone una interpretación considerablemente más compleja: los PN podrían modificar primero el comportamiento metabólico e inmunológico del macrófago senescente y, a través de este, alterar posteriormente la actividad del fibroblasto senescente.
En el centro de este mecanismo aparece una enzima poco habitual en la conversación estética: phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (PCK1).
DEL RECEPTOR DE ADENOSINA AL INMUNOMETABOLISMO
La señalización mediada por el receptor de adenosina A2A (A2AR) constituye uno de los mecanismos propuestos para explicar determinados efectos biológicos de los polinucleótidos.
Un estudio experimental publicado en 2025 profundizó esta vía y describió una secuencia molecular que conecta señalización purinérgica, metabolismo macrofágico y remodelación de matriz:
Tras la exposición a PN, los macrófagos senescentes mostraron aumento de la expresión de PCK1 mediado por la activación de CREB.
PCK1 es tradicionalmente conocida por su participación en gluconeogénesis y metabolismo intermediario. Su aparición en este contexto resulta particularmente interesante porque introduce uno de los conceptos que está adquiriendo creciente relevancia en biología del envejecimiento: inmunometabolismo.
El metabolismo de una célula inmunitaria no representa únicamente su fuente energética.
Puede determinar directamente su fenotipo, señalización y comportamiento funcional.
PCK1 COMO NODO METABÓLICO
El aumento de PCK1 observado después de la exposición a PN estuvo asociado con cambios en el estado redox celular, incluyendo incremento del cociente NADPH/NADP+ y disminución del estrés oxidativo.
Simultáneamente, los investigadores observaron cambios compatibles con polarización de los macrófagos senescentes hacia un fenotipo reparativo tipo M2, incluyendo aumento de CD206 y mayor expresión de mediadores antiinflamatorios y reparativos como IL-10 y TGF-β.
Pero el hallazgo más interesante no ocurrió exclusivamente dentro del macrófago.
Ocurrió en la comunicación entre células.
EL MACRÓFAGO COMO INTERMEDIARIO ENTRE PN Y FIBROBLASTO
Los investigadores recolectaron el medio condicionado procedente de macrófagos senescentes tratados con PN, es decir el medio de cultivo enriquecido con factores secretados por estas células tras el tratamiento, y lo transfirieron posteriormente a cultivos de fibroblastos senecentes.
La respuesta fibroblástica cambió.
Se observó aumento de la fosforilación de SMAD2/3 y STAT3, disminución de la translocación nuclear de NF-κB e incremento de la expresión de colágeno tipo I y III.
Este resultado sugiere que el efecto sobre el fibroblasto no necesariamente requiere una interacción exclusivamente directa entre PN y fibroblasto.
El macrófago podría actuar como un intermediario inmunometabólico, transformando el estímulo inicial en un conjunto diferente de señales capaces de modificar posteriormente el comportamiento fibroblástico.
LA PRUEBA DE PCK1
Uno de los elementos metodológicamente más interesantes del trabajo fue intentar determinar si PCK1 participaba efectivamente en este fenómeno y no constituía simplemente un marcador asociado.
Para ello, los investigadores utilizaron 3-mercaptopicolinic acid (3-MPA) como inhibidor de PCK1.
La inhibición atenuó parte de las respuestas observadas después del tratamiento con PN.
Esto fortalece la hipótesis de que PCK1 podría representar un nodo funcional dentro de la secuencia que conecta señalización A2AR, metabolismo macrofágico y respuesta fibroblástica.
TGF-β/SMAD Y STAT3: EL MENSAJE LLEGA AL FIBROBLASTO
La activación de SMAD2/3 resulta especialmente relevante.
La señalización TGF-β/SMAD constituye uno de los principales sistemas reguladores de la actividad fibroblástica y de la síntesis y remodelación de matriz extracelular.
Después de la activación del receptor de TGF-β, la fosforilación de SMAD2/3 permite transmitir la señal hacia el núcleo y modificar programas transcripcionales relacionados con componentes de matriz.
STAT3, por su parte, funciona como integrador de múltiples señales procedentes de citocinas y factores de crecimiento y participa en procesos relacionados con supervivencia, proliferación y regulación inmunológica.
La coexistencia de mayor señalización SMAD2/3 – STAT3 y menor actividad nuclear de NF-κB sugiere un fenómeno considerablemente más complejo que una simple “estimulación de colágeno”.
Lo que podría estar ocurriendo es una modificación coordinada del microambiente inflamatorio y reparativo.
DEL CULTIVO CELULAR AL TEJIDO
El estudio no se limitó al modelo celular.
En el componente in vivo, realizado en un modelo animal envejecido, los investigadores observaron cambios compatibles con mayor densidad de fibras de colágeno y mejoría de parámetros relacionados con elasticidad cutánea después de la administración de PN.
Estos resultados aportan coherencia biológica al mecanismo propuesto.
Sin embargo, es fundamental establecer el límite de interpretación.
Un mecanismo demostrado en modelos celulares y animales no equivale automáticamente a eficacia clínica demostrada en humanos.
DE BIOESTIMULACIÓN A MODULACIÓN DEL NICHO
Este trabajo introduce una cuestión particularmente relevante para la medicina estética contemporánea.
Durante años hemos utilizado el fibroblasto como protagonista casi absoluto de la bioestimulación.
Pero el fibroblasto no existe de manera aislada.
Su comportamiento está condicionado permanentemente por señales provenientes de macrófagos, queratinocitos, adipocitos, células endoteliales, matriz extracelular y otros componentes del microambiente.
Por lo tanto, una intervención capaz de modificar primero el fenotipo metabólico e inmunológico de un macrófago podría terminar produciendo una respuesta fibroblástica secundaria sin que el fibroblasto constituya necesariamente el primer blanco biológico.
Este concepto desplaza la conversación desde estimulación celular directa hacia modulación del nicho tisular.
Y puede tener implicancias importantes en la manera en que interpretamos la denominada medicina regenerativa.
PN Y PDRN: EVITAR UNA SIMPLIFICACIÓN FRECUENTE
Existe además una precisión terminológica necesaria.
Polinucleótidos (PN) y polydeoxyribonucleotide (PDRN) no deberían utilizarse automáticamente como términos intercambiables.
Existen diferencias en composición, distribución de pesos moleculares, características fisicoquímicas y potencial comportamiento biológico entre distintas formulaciones.
Por lo tanto, demostrar una determinada cascada molecular utilizando una preparación específica de PN no permite asumir que todos los productos categorizados comercialmente como PN o PDRN reproducirán exactamente el mismo mecanismo, magnitud de respuesta o duración clínica.
Esta distinción adquiere especial relevancia en un área donde la expansión comercial ha avanzado con mayor rapidez que la estandarización experimental.
¿QUÉ ESTÁ DEMOSTRADO Y QUÉ FALTA DEMOSTRAR?
La relevancia de este estudio no consiste en demostrar que los PN constituyen una terapia de rejuvenecimiento clínicamente superior.
Su valor está en proporcionar una hipótesis mecanística experimentalmente sustentada que amplía nuestra comprensión de cómo estas moléculas podrían interactuar con el tejido envejecido.
La siguiente etapa deberá determinar si esta señalización se reproduce de manera consistente en tejido humano, qué formulaciones generan el fenómeno, cuál es su relación dosis – respuesta y cuánto contribuye realmente esta vía a los resultados clínicos observados.
Probablemente la investigación futura deba ir más allá de medir exclusivamente hidratación, elasticidad o densidad dérmica.
Transcriptómica, proteómica, caracterización fenotípica de poblaciones inmunitarias y análisis de comunicación intercelular podrían permitir comprender con mayor precisión qué ocurre después de una intervención.
Porque quizás la pregunta correcta ya no sea:
¿los polinucleótidos estimulan al fibroblasto?
La pregunta científicamente más interesante podría ser:
¿pueden los polinucleótidos reprogramar el ecosistema inmunometabólico que determina cómo ese fibroblasto se comporta?
REFERENCIA PRINCIPAL
Byun KA, Park HJ, Oh S, Son KH, Byun K. Polynucleotides Enhance Collagen Synthesis via Modulating Phosphoenolpyruvate Carboxykinase 1 in Senescent Macrophages: Experimental Evidence. International Journal of Molecular Sciences. 2025;26(17):8720. doi:10.3390/ijms26178720. PMID: 40943641.
Nivel de evidencia: estudio mecanístico experimental con modelos in vitro y in vivo. Los resultados no deben interpretarse como demostración directa de eficacia clínica en humanos.